年度盘点 - 王峰教授：2022年食管癌系统治疗进展概述

作者孟祥瑞王峰郑州大学一附院肿瘤科

编者按：我国是食管癌高发国家，发病数和数约占全球一半。2022年国家癌症中心统计数据显示，我国食管癌年新发25.3万例，年19.4万例，为我国人民健康带来了严重的负担。伴随着免疫治疗的发展，国内外指南在一系列临床研究的基础上，对食管癌的免疫治疗生物标志物检测、免疫治疗的应用予以指导推荐，免疫治疗已然成为当下食管癌治疗的基础方案之一，为患者争取了更多生存获益。2022年食管癌的相关研究仍围绕着免疫治疗，和往年不同之处在于，免疫治疗探索的方向开始走向“精准免疫治疗”及“免疫联合治疗”。本文将分别从晚期食管癌、不可切除局部晚期食管癌和可切除食管癌等角度出发，汇总过去一年来食管癌的重要进展。

“继往开来”-晚期食管癌系统治疗进展

一、一线治疗

01 免疫联合化疗

全球多中心Keynote-590研究已经证实一线帕博利珠单抗联合化疗能为不可切除局部晚期或转移性食管癌带来显著生存获益。在2022 ASCO GI会议中更新了延长12月随访的数据。在延长随访12个月后，一线帕博利珠单抗联合化疗对于局部晚期和转移性EC/GEJ患者的OS与PFS仍持续获益（OS，HR= 0.73，PFS，HR =0.64）；帕博利珠单抗联合化疗与化疗组具有相似的生活质量。长期随访数据再次支持帕博利珠单抗联合化疗作为局部晚期和转移性食管癌以及GEJ腺癌一线治疗的新标准。

CheckMate 648研究是一项Ⅲ期、随机、全球临床研究，以评估纳武利尤单抗联合CF方案化疗或联合伊匹木单抗，对比单纯CF方案化疗一线治疗晚期食管癌的效果。无论是“纳武利尤单抗＋化疗”还是“纳武利尤单抗＋伊匹木单抗”，相比化疗无论在全人群还是PD-L1阳性人群中在OS终点上都达到了统计学意义的显著性，在2022 ASCO会议中展示自初步分析以来的扩展疗效和安全性结果。

NIVO+化疗化疗的PFS2更优，降低风险、开始第二次后续全身治疗或后续治疗的疾病进展风险36%；OS亚组分析表明，与化疗相比，无论NIVO+化疗/NIVO+IPI在肿瘤细胞PD-L1≥1%中OS获益最多；深度缓解亚组分析显示，与化疗相比，无论NIVO+化疗/NIVO+IPI在肿瘤细胞PD-L1≥ 1%患者中深度缓解发生率更高；基于PD-L1状态的DOR亚组分析显示，与化疗相比，无论NIVO+化疗/NIVO+IPI ，DOR≥12个月的比例更高；安全性方面，NIVO+化疗和NIVO+IPI均未发现新的安全信号。

全球双盲Ⅲ期临床研究RATIONALE-306研究评估了替雷利珠单抗联合化疗对比安慰剂联合化疗一线治疗晚期或转移性食管鳞癌的疗效与安全性。该研究中期分析结果在2022 ESMO-WCGI上重磅公布。这项由中国研究者牵头的全球性双盲Ⅲ期临床研究共纳入162个中心，共计入组649例患者。研究达到主要终点，替雷利珠单抗联合化疗组的中位总生存（OS）结果相较于对照组取得了统计学意义以及临床意义的改善（17.2个月. 10.6个月，HR=0.66，P<0.0001），且无论PD-L1评分≥10%还是＜10%，OS均能获益（PD-L1评分≥10%：16.6个月 . 10.0个月，HR=0.62；PD-L1评分＜10%：16.7个月. 10.4个月，HR=0.72）。

生存获益在预先设定的亚组分析中（区域、种族、化疗方案等）保持一致。在次要研究终点层面，替雷利珠单抗联合化疗组相较于对照组中位无进展生存（PFS）显著改善（7.3个月. 5.6个月，HR=0.62，P<0.0001），且肿瘤客观缓解率（ORR）更高更持久（替雷利珠单抗联合化疗组：ORR 63.5%，DOR 7.1个月；对照组ORR 42.4%，DOR 5.7个月）。安全性良好，两组之间常见治疗相关不良反应（TEAE）发生率相似。RATIONALE-306研究的结果支持将替雷利珠单抗联合化疗作为晚期ESCC患者的标准一线治疗选择。

2022 CSCO大会中公布的ASTRUM-007研究是一项由中国学者牵头的随机、对照、双盲、多中心Ⅲ期临床研究，比较了斯鲁利单抗联合化疗与安慰剂联合化疗在PD-L1阳性局部晚期及转移性不可切除的食管鳞癌一线治疗的疗效与安全性。ASTRUM-007研究最终入组551名的患者，按2:1随机分组，斯鲁利单抗联合化疗组368例，安慰剂联合化疗组183例的患者，主要研究终点为PFS（IRRC）和OS双终点。

截至今年4月15日，中位随访14.9个月，相较于安慰剂联合化疗，斯鲁利单抗联合化疗组的总人群mPFS为5.8个月 . 5.3个月（HR=0.60，p<0.0001），降低了患者40%的疾病进展风险；mOS为15.3个月 . 11.8个月（HR=0.68, p=0.0020），降低了患者32%的风险，取得了双阳性的结果。在3级及3级以上治疗相关不良反应（TEAEs）发生率上，斯鲁利单抗联合化疗组和安慰剂联合化疗组相近（52.5%.48.2%）。基于该试验，目前该方案用于ESCC的上市注册申请已获得NMPA的受理，有望为该类患者提供新的治疗选择。

CM648、KN-590、ESCORT-1st、ORIENT-15、JUPITER-06、RATIONALE306及ASTRUM-007七项III期研究均证明了免疫联合化疗模式在晚期食管癌一线中的疗效。KEYNOTE 590和ChecKmate 648研究表明，免疫时代无论是免疫联合化疗还是双免治疗并未影响患者QoL，甚至有改善趋势。尽管免疫治疗的加入使食管癌患者一线治疗疗效获得提升，但仍有部分耐药患者，需探索更为有效的治疗方案。

02 新的联合治疗探索——“双免联合”

CheckMate648研究启示双免联合治疗或许可为晚期食管癌患者一线治疗带来曙光。TIGIT通过抑制T细胞和NK细胞关闭免疫应答，同时阻断PD-L1和TIGIT可重启抗肿瘤免疫效应。TIGIT抑制剂Tiragolumab联合阿替利珠单抗治疗转移性食管癌的Ib期显示出初步抗肿瘤活性，且安全性良好。阿替利珠单抗与Tiragolumab联合化疗用于不可切除食管鳞癌患者一线治疗的Ⅲ期研究SKYSCRAPER 08正在积极进行中。

03 新的联合治疗探索——“免疫联合靶向”

在免疫联合抗血管生成药物及化疗一线治疗食管癌的研究中，卡瑞利珠单抗+脂质体紫杉醇+奈达铂+阿帕替尼的治疗组ORR为80%，中位PFS期为6.85个月，中位OS期为19.43个月，显示出较好的疗效。LEAP-014研究是一项开放-标签、随机、III期研究，评估一线仑伐替尼+帕博利珠单抗+化疗治疗食管鳞状细胞癌的疗效和安全性，目前正在进行中。

04 如何精准筛选免疫联合化疗的长期获益人群？

ATTRACTION-3、KEYNOTE-590和CheckMate 648等临床研究证明了免疫检查点抑制剂(ICls)在食管鳞状细胞癌(ESCC) 患者中的疗效。程序性细胞配体1(PD-L1)的表达与治疗缓解的相关性，如肿瘤比例评分(TPS)和联合阳性评分(CPS)已被研究，但结果并不一致，临床效用仍有限，迫切需要寻找可有效预测 lCls 疗效的生物标志物。2022 ESMO报道了一项单中心回顾性研究，旨在研究食管鳞癌的肿瘤微环境中的效应T细胞和调节性T细胞与lCls疗效之间的相关性。

无应答者的Treg PD-1+细胞密度和Treg/CD8+T细胞的PD-1表达更高，Treg/CD8+ PD-1低表达组的PFS高于高表达组：3.2个月(1.7~5.8) . 1.8个月(1.4~2.3)，HR [95%CI]: 0.56 [0.34~0.92]，p=0.02；Treg/CD8+ PD-1低表达组的OS同样高于高表达组：NA(7.7-NA) . 10.2个月(5.6~18.1)，HR [95%CI]: 0.64 [0.31~1.30]，p=0.21。显示PD-1+Treg细胞在肿瘤微环境中的表达率以及CD8+T细胞和Treg细胞之间PD-1表达的平衡是预测晚期ESCC患者中纳武利尤单抗疗效的一种新的有前景的生物标志物。

2022 CSCO中报道了JUPITER-06研究的前瞻性转化研究结果，研究者前瞻性地收集了486例JUPITER-06期研究患者的治疗前肿瘤样本，用于全外显子组测序。使用Cox回归模型与相互作用项来评估不同基因组特征与PD-1抗体+化疗与仅化疗相比的额外收益之间的关联。ccTMB（拷贝数变异校正TMB）在预测PD-1抗体+化疗与单独化疗的疗效方面优于常规总TMB。此外，研究还发现了其他几个有利的免疫原性特征(即HLA-B多样性、HLA-II多样性和非b1501 B62超型)和几个风险致癌事件(即pik3ca突变、TET2突变、22q11.21高水平扩增和1q21.3高水平扩增)，这些与PD-1抗体+化疗疗效相关。

基于上述结果，研究者建立了基因组的食道癌免疫肿瘤分型（Esophageal cancer Genome-based Immuno-oncology Classification (EGIC)）。基于显著的免疫原性特征和致癌事件的EGIC有效地区分了PD-1抗体+化疗治疗是否有利于患者的生存。在EGIC1(免疫原性特征良好和致癌事件阴性)和EGIC2(免疫原性特征良好或致癌事件阴性)疾病患者中，PD-1抗体+化疗比单纯化疗获得了显著的总体生存改善(风险比分别为0.23[95%可信区间(CI)，0.10~0.55]和0.50 [95% CI, 0.32~0.80])。

相比之下，EGIC3疾病患者(免疫原性特征不利和致癌事件阳性)从化疗+抗pd -1中没有获得总生存获益(HR，1.22[95% CI, 0.73~2.06])。这是首个关于晚期食管鳞癌PD-1抗体+化疗的全基因组生物标志物研究。描绘了食管癌免疫原性特征和致癌事件的EGIC方案可用来指导患者的个体化治疗，并有助于针对晚期食管鳞癌“PD-1抗体+化疗”生物标志物的机制研究。

2022年12月29日，北京大学、中国医学科学院、深圳湾实验室及山西医科大学等多单位合作，詹启敏、刘芝华等合作在Cancer Cell杂志在线发表题为“Integrated multi-omics profiling yields a clinically relevant molecular classification for esophageal squamous cell carcinoma”的研究论文，该研究分析了155例食管鳞状细胞癌的全基因组、表观基因组、转录组和蛋白质组数据。多组学分析将ESCCs分为四种亚型:细胞周期通路激活、NRF2致癌激活、免疫抑制(immune suppression, IS)和免疫调节(immune modulation, IM)。

IS和IM的免疫浸润程度较高，但免疫细胞的类型和分布不同。在临床试验中，IM病例对免疫检查点封锁治疗的反应优于其他亚型。进一步开发了一个具有28个特征的分类器来识别IM亚型，该分类器预测抗PD -1治疗反应的敏感性为85.7%，特异性为90%。该研究确定了可能驱动肿瘤发生的分子改变，并作为预后标志物或治疗靶点，且生成了ESCCs基因组和表观基因组图谱(ESCC Genome and Epigenome Atlas，ECGEA)。这种全面的分析导致了基于多组学的ESCC分子分类的发展，其预测免疫治疗反应的潜力在单剂抗PD-1抗体临床试验的独立队列中得到了验证。

二、晚期二线及以后

RATIONALE-302研究是首个以中国人群为主、面向全球的，对比替雷利珠单抗与研究者选择的化疗药物（紫杉醇或多西他赛或伊立替康）二线治疗晚期食管鳞癌的大样本、Ⅲ期、随机对照研究。研究结果显示，无论是总人群还是细胞程序性-配体1（PD-L1）高表达[联合阳性分数（CPS）≥10%]人群，替雷利珠单抗治疗组的总生存（OS）期均较化疗组显著延长。意向治疗组（ITT）人群与化疗中位OS期分别为8.6个月和6.3个月，PD-L1高表达人群与化疗组中位OS期分别为10.3个月和6.8个月。同时，在ITT人群中，替雷利珠单抗组与化疗组相比，客观缓解率（ORR）更高（20.3% . 9.8%），风险降低30%。此项研究铸就了高质量的循证证据，惠及全球晚期食管鳞癌患者，具有重要意义。

食管癌二线及以上治疗使用PD-1抑制剂已经成为推荐选择，但PD-1单抗单药用于晚期食管癌二线治疗的有效率仅为16.7%~20.3%，中位生存期为8.2~10.9个月，对比标准化疗仅降低约22%~30%的风险，因此探索联合治疗模式和新的靶点势在必行。

01 免疫联合抗血管生成治疗

在免疫联合抗血管生成药物二线治疗食管癌领域，2021年报道的卡瑞利珠联合阿帕替尼二线治疗食管癌治疗组目前显示出未确认的ORR为44.2%，中位PFS期为6.8个月，中位OS期为15.8个月。提示免疫治疗联合靶向抗血管生成在食管鳞癌中存在明显的协同作用，已经纳入指南。2022 ESMO报道了瑞戈非尼联合纳武利尤单抗治疗复发性/转移性实体瘤的II期研究：ESCC队列结果。ESCC队列共纳入37例患者，其中30例接受了联合方案治疗。

在29例疗效可评估的患者中，ORR为43% (CR 10%，PR 33%)，中位PFS 6.9个月。在7例TPS≥1%的PD-L1阳性患者中，ORR为71%；在14例TPS<1%的PD-L1阴性患者中，ORR为36%，无4/5级TEAEs。该研究结果提示瑞戈非尼联合纳武利尤单抗治疗复发性/转移性实体瘤患者疗效肯定，为食管鳞癌患者提供更多的治疗选择。目前，探索性生物标志物分析正在进行中，其通过多重免疫组化和基因表达来探索肿瘤浸润和激活模式，结果令人期待。

02 免疫联合靶向治疗

成纤维细胞生长因子受体（FGFR）抑制剂可通过直接作用于癌细胞或通过改变肿瘤微环境提高ICIs治疗的敏感，临床前小鼠动物模型实验亦证实lCls与FGFR抑制剂联合给药可增强抗肿瘤免疫治疗效果并改善生存率；因此，积极探索联合使用FGFR抑制剂和lCls是潜在提高ICIs疗效的新策略。Futibatinib（TAS-120）是一种口服、高选择性、强效、不可逆的FGFR1-4抑制剂。2022 ESMO报道了一项Ⅰb期研究，探索了Futibatinib联合帕博利珠单抗后线治疗晚期食管癌的抗肿瘤活性及耐受性。

研究分为两个阶段，一阶段为可行性研究阶段，入组晚期/进展期实体瘤患者，二阶段为扩展阶段，入组食管癌患者，并根据之前是否接受过ICI的治疗情况分为AB两个队列。队列A为ICIs初治的食管癌患者，Futibatinib联合ICIs后将ORR提高至44%，尤其是在队列B中，既往接受过免疫治疗进展的患者，使用Futibatinib联合ICIs的方式仍然获得了20%的肿瘤缓解。Futibatinib联合帕博利珠单抗方案耐受且可行，且可行性阶段未观察到DLT，在ICIs初治和ICls难治性晚期或转移性食管癌患者中均观察到初步的抗肿瘤活性，且无论组织学（鳞癌或腺癌）如何，均观察到肿瘤缓解。

03 免疫联合抗血管生成+化疗

2022 ASCO GI报道了一项卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼和伊立替康二线治疗接受过一线全身化疗的食管鳞癌患者的II期临床研究，在目前可评估的16位患者中，ORR为56.25%，DCR为87.50%，副作用主要为疲劳、胃肠道反应和高血压，3级以上不良反应为发热（12.5%）。目前看来疗效令人鼓舞且安全性可接受。

04 免疫联合放化疗

2022 ASCO GI报道了一项卡瑞利珠单抗联合同步放化疗治疗转移性或全身治疗后进展的食管鳞癌患者的II期临床研究，34例患者中的ORR为38.2%，DCR为70.6%，中位PFS和OS分别为9.5个月和19.5个月。3级以上治疗相关不良反应率为38.3%，包括毛细血管增生症、骨髓毒性和间质性肺炎。目前看来，疗效上似乎对比历史数据有明显提高（转移性食管鳞癌患者PD-1单抗单药治疗的ORR约为30%，中位PFS约3.6个月），且安全性可控。

05 ADC治疗

B7-H3是一种跨膜蛋白，属于B7家族（该家族也包括PD-L1），在肿瘤生长和免疫应答中发挥重要作用。2022ESMO大会公布了B7-H3靶向DXd抗体偶联物DS-7300在多种既往多线治疗后的肺癌、前列腺癌和食管癌患者中开展的I/II期试验的扩展随访数据。22例ESCC患者前线中位接受过4线治疗；ORR：23%，50%患者观察到肿瘤退缩。4例患者应答超过20周；2例患者继续治疗中。

06 如何逆转免疫治疗耐药？

一线免疫治疗联合化疗取得了突破，但是即使应答的患者仍有50%的人群在未来会出现获得性耐药。如何逆转免疫治疗获得性耐药是临床面临的另外一个挑战。已有研究证实，α-PD-1/PD-L1联合化疗、放疗、血管生成抑制剂、靶向治疗、其他免疫检查点抑制剂、共刺激分子激动剂、干扰素基因激动剂、粪便微生物移植、表观遗传调节剂或代谢调节剂等联合疗法具有较好的抗肿瘤疗效和较高的缓解率。此外，含有α-PD-1/PD-L1部分的双功能或双特异性抗体也具有更强的抗肿瘤活性。

比如：Tilsotolimod（模式识别受体-TLR9激动剂），获得了FDA的快速通道，用于治疗抗PD-1抗体难治性黑色素瘤（联合伊匹单抗）；肿瘤浸润淋巴细胞(TILs)的过继性细胞治疗在PD-1耐药黑色素瘤中显示出活性；地西他滨联合Camrelizumab可逆转复发/难治cHL患者对PD-1抑制剂的耐药性等等。这些组合策略同时促进癌症免疫周期的多个过程，消除免疫抑制制动器，并协调免疫支持肿瘤微环境，部分已经开始在食管癌中进行尝试。但目前食管癌的免疫微环境分型及耐药后研究刚刚起步，常见的基因组学变异如EGFR扩增、TP53突变等是否会影响免疫微环境，在其他实体瘤逆转免疫耐药的治疗模式能否在食管癌中获得同样的结果，基于食管癌免疫耐药后的微环境分子特征设计出更加合理的逆转免疫耐药的治疗方案是未来的发展方向。

“曙光初现”-不可切除局部晚期食管癌治疗进展

指南首推根治性放化疗治疗局晚期不可切食管癌患者。但根治性放化疗通过改变放疗剂量或化疗方案，收效甚微，临床上亟待探索更多适宜的局晚期食管癌放化疗联合治疗方案。目前两种可选择的联合治疗“伴侣”（partner）：即联合靶向治疗、联合免疫治疗。

01 联合靶向

表皮生长因子受体（EGFR）通常在超过50%的ESCC患者中过表达。尼妥珠单抗（Nimotuzumab）是一种95%人源化的抗EGFR单克隆抗体。在增加对化疗和放疗的敏感性方面，许多研究都证实了它的有效性和安全性。为了研究尼妥珠单抗联合同步放化疗与安慰剂联合放化疗在不可切除局部晚期食管鳞癌中的疗效和安全性，设计了一项前瞻性、随机对照、双盲、多中心的III期研究(NXCEL1311)。主要终点是OS（随访5年），在完成6个月的随访后，2022ASCO中公布了对短期疗效即次要终点（ORR，DCR）和安全性进行了中期结果。

Nimo-CCRT组的ORR显著高于安慰剂-CCRT组（93.8% . 72.0% p<0.001)，Nimo组的CRR率显著高于安慰剂组（32.5% .12.2%，p=0.002）。Nimo组和安慰剂组的DCR分别为98.8%（79/80)和91.5% (75/82) (p= 0.064)。本研究的中期分析显示，尼妥珠单抗联合化放疗可增加接受治疗患者的CRR和ORR，完全缓解率显著增加20.3%，客观缓解率显著增加21.8%，且安全性特征良好。需要对OS进行随访，并在5年后进行最终分析。

02 联合免疫

从机制而言，放疗联合免疫治疗具有协同抗肿瘤作用。多项研究证实了放化疗联合免疫治疗的疗效与安全性。在一项Durvalumab+Tremelimumab同步根治性放化疗治疗局晚期食管癌患者单臂临床研究中，中位随访27.5个月，相比历史对照，双免联合cCRT显著延长PFS和OS，24个月PFS率为57.5%，24个月OS率为75%，免疫相关的AE中，瘙痒、皮疹、甲减、甲亢最为常见；免疫相关肺炎发生率为7.5%。另一项阿特珠单抗序贯放化疗治疗局晚期食管癌患者单臂研究中，dCRT序贯阿特珠单抗取得较好的cCR率（42.1% (28.5~56.7)）和ORR率（65.8% (48.6~80.4)）；dCRT序贯阿特珠单抗延长了中位生存期，中位PFS(95%CI)3.2个月(2.4~8.9)，中位 OS(95%CI)31.0个月(9.1~NR)。不良反应方面，未观察到新的安全性信号。

目前进行中的探究同步放化疗联合免疫治疗的Ⅲ期临床研究包括ESCORT-CRT、KEGNOTE-975、RATIONAL-311和KUNLUN，免疫检查点抑制剂（ICIs）涉及PD-1单抗（卡瑞利珠单抗、帕博利珠单抗、替雷利珠单抗）和PD-L1单抗（度伐利尤单抗）；较为重要的同步放化疗序贯免疫治疗的Ⅲ期临床研究则为SKYSCRAPER-07研究，试验组接受的是根治性同步放化疗后序贯PD-L1单抗（阿替利珠单抗）联合或不联合TIGIT单抗（Tiragolumab）。

“如火如荼”-围手术期食管癌治疗进展

傅剑华等开展了国际首个食管鳞癌的术前放化疗并手术对比单纯手术的全国前瞻性、多中心、随机对照Ⅲ期临床研究（NEOCRTEC5010），在2021年报告了其长期生存数据，进一步证实了术前放化疗并手术能明显延长局部晚期食管鳞癌患者的远期生存。近年来，随着晚期食管癌免疫治疗兴起，免疫治疗从一线标准治疗进入围术期的探索阶段。2022 CSCO食管癌诊疗指南建议部分胸段食管癌患者可采用化疗联合免疫治疗作为新辅助治疗。但新辅助治疗策略仍需进一步优化。

01 新辅助化疗与放化疗之争？

基于JCOG 1109 NExT和CMISG 1701研究结果，2022 CSCO食管癌诊疗指南已在可切除食管癌的治疗中将新辅助化疗的推荐等级提升至I级。但目前新辅助化疗新辅助放化疗孰优孰劣暂不明确，新辅助治疗的最佳策略尚无定论。

JCOG 1109“NExT”是进行的一项三臂III期临床试验，旨在探索食管癌的新辅助治疗中，多西他赛联合CF（DCF）方案及CF同步放疗方案（CF-RT）对比CF方案在总生存时间（OS）方面是否具有优效性。2022 ASCO-GI上首次公布了结果，三组的R0切除率分别为CF:168例(90.3%)，DCF:173例(94.5%)，CF+RT:175例(98.9%)；pCR缓解率分别为CF:4例(2.2%)，DCF:34例(18.6%)，CF+RT:65例(36.7%)；新辅助CF组的mOS为5.6年，新辅助DCF组的mOS尚未达到(p=0.006)，新辅助CF+RT组的mOS为7.0年(P=0.12)；新辅助CF组的mPFS为2.7年，新辅助DCF组的mPFS尚未达到，新辅助CF+RT组的mPFS为5.3年。

该研究显示，在局部晚期食管鳞癌（ESCC）的患者中，对比新辅助CF方案，新辅助DCF方案三周期可显著提高OS，且安全性可控；但新辅助CF+RT方案与新辅助CF对比，OS结果无统计学差异。DCF方案可能成为ESCC新辅助治疗的新标准治疗方案。该研究头对头证实了新辅助放化疗与新辅助化疗对长期生存的影响，另外该研究证实了新辅助三药化疗较另外两种新辅助治疗模式的优势。但是在免疫时代下，新辅助免疫如何加入又为食管外科专家带来了新的疑惑，包括对照组的选择、新辅助免疫方案的设计（放疗的作用如何发挥）等。

02 免疫联合治疗的多样化探索：放化疗联合免疫

2022 ESMO报道了一项新辅助放化疗联合同步替雷利珠单抗用于可手术切除的食管癌患者的临床研究，共入组19例患者，其中17例行手术治疗，R0切除率为100% (17/17)，pCR 8例(47.1%)，MPR 12例(70.6%)，治疗相关不良事件(TRAE)多为1~2级，3级以上TRAE包括白细胞减少1例(5.3%)，中性粒细胞减少1例(5.3%)，肝损害1例(5.3%)，心肌肌钙蛋白T升高1例(5.3%)，1例血小板减少（5.3%）出现1例肺炎导致的,术后1例吻合口瘘（1级）。该研究探究18F-FDG PET / CT与患者治疗效果和预后的相关性，基线水平上非pCR患者的基线SUVmax有高于pCR患者的趋势(p=0.0642)，初始的PET-CT结果能否预测患者的疗效，需要大样本数据证实。

2022 ESMO报道了另一项新辅助放化疗序贯替雷利珠单抗治疗可手术胸段食管鳞癌的前瞻性、单臂、探索性临床研究（CRISEC）。研究共纳入26例患者，其中18例完成新辅助治疗，15例接受手术治疗，R0切除率100%(15/15），pCR率 46.7%(7/15)，MPR率 86.7%(13/15)，未发生3级以上AE，20.0%(3/15)的患者发生3级术后并发症，包括吻合口瘘(20.0%)、喉返神经损伤(6.7%)、胸腔积液(6.7%)。没有出现治疗相关的手术延迟或。

03 另辟蹊径：转化治疗拓宽晚期食管癌治疗方案

免疫联合治疗的高ORR及DOR提高了转化成功率，为序贯外科根治性手术提供了可能。2022 ESMO公布了一项放化疗联合免疫转化治疗局晚不可手术食管鳞癌前瞻性Ⅱ期研究（NEXUS）。该研究16例患者完成了放化疗+免疫转化治疗，13例进行了手术治疗，手术转化率（13/19(68.4%)），R0切除率为13/13(100%)，pCR率为8/13(61.5%)。1级、2级和3级免疫相关性肺炎各1例。9例(42.9%)患者发生≥G3 AE。术后并发症包括吻合口瘘(2/13)、胸腔积液 (2/13)、肺炎(1/13)、心肌损伤(1/13)、伤口延迟愈合(1/13)。该研究显示放化疗后免化治疗可能是不可切除食管鳞癌的一种有效的转化治疗选择。对于不可切除的局部晚期ESCC，食管切除术是安全的，并发症可接受。

04 PET引导下的放化疗联合免疫治疗

在CALGB 80803研究中，术前FOLFOX诱导化疗后行PET引导下放化疗在局部进展期食管癌显示出良好的效果，pCR率40.3%，mOS达到48.8个月。2022 ASCO报道了一项单臂的前瞻性临床研究，评估了在PET引导下放化疗中加入Durvalumab的有效性和安全性；同时通过倾向性评分与既往接受FOLFOX诱导化疗后行PET引导下放化疗的患者进行疗效对比。结果显示：pCR率为24%，MPR率为67%,有延长PFS和OS的趋势。PET应答者和PET无应答患者的pCR和MPR率没有差异(P=0.21)。

05 免疫联合下放疗方案的优化：新辅助短程放化疗联合PD-1

2022 ASCO报道的SCALE-1研究研究的目的是探索短程新辅助放化疗联合特瑞普利单抗对局部进展期可切除ESCC患者的安全性和有效性。20例完成手术的患者中，pCR率55%(11/20)，MPR率80%(16/20)。≥3级不良反应发生率为69.6%(16/23)；包括白细胞减少(n=9，39.1%)、中性粒细胞减少(n=13，56.5%)，皮疹(n=7，30.4%)，无5级AE发生；3例患者发生III级手术并发症：2例吻合口瘘，1例胸腔出血；该3例患者均在新辅助治疗后6周内手术，但是经过治疗后均痊愈。该研究显示新辅助短程CRT联合PD-1治疗局部进展期可切除ESCC是可行有效的，pCR率达到55%，可能是一种有前景的新辅助治疗方法。

06 新药治疗的探索

Sotigalimab(sotiga)是一种高亲和力、强效CD40激动剂，能够通过激活树突状细胞(DC)、T细胞、NK细胞、B细胞和 M1 巨噬细胞诱导和扩大抗肿瘤免疫应答。2022 ESMO报道了一项单臂前瞻性研究，探索了sotiga联合新辅助 CRT 治疗食管癌/GEJ癌患者的安全性和疗效。食管腺癌和鳞癌患者的pCR率分别为为33%(8/24)和60%(3/5)。

2022 ASCO GI报道了新辅助纳武利尤单抗或纳武利尤单抗+瑞拉利单抗(抗LAG3抗体)联合放化疗的临床研究。在28例已手术的患者中，pCR率为29.0%(95%C1：14.9~48.2%)。同步放化疗联合纳武利尤单抗组（A组）的pCR率为37.5%(6/16，95%CI：16.3~64.1%)，同步放化疗联合纳武利尤单抗/瑞拉利单抗组（B组）的pCR率为20%(3/15，95%CI：5.3~48.6%)。A组MPR为50%（8/16(95%CI：28.0~72.0%)和B组MPR为53.3%的患者（8/15(95%CI：27.4~77.7%)。治疗相关不良事件≥10%，多与化疗和放疗相关。该研究显示纳武利尤单抗新辅助治疗作为诱导和联合放化疗均可行且耐受性良好。在放化疗基础上加用relatlimab增加了免疫相关毒性。本研究的MPR为50%高于历史报告值，A组pCR率37.5%提示具有应用前景。

07 Biomarker的探索

2022 ESMO报道了一项替雷利珠单抗联合化疗新辅助治疗食管鳞癌的临床研究，该研究中，研究者在免疫联合化疗新辅助治疗后通过单细胞RNA测序方法预测完全病理缓解率(SEEK)。结果显示：入组的17例患者中有7例患者完成了术前新辅助治疗及微创食管癌切除术（MIE）；7例已手术患者中，3例达到了pCR，4例MPR以及3例非MPR；与non-MPR相比，pCR组中T淋巴细胞（包括CD8+，辅助性T细胞，调节性T细胞）和成熟树突细胞显著增加；而B细胞和中性粒细胞显著减少；pCR患者的成熟树突细胞上有大量PD-L1（CD274）表达。

理化学研究所综合医学中心（Riken Center for Integrative Medical Sciences）等机构的研究者开发了一种基于机器学习的诊断模型，来用于预测ESCC患者对铂类新辅助化疗（NAC）的反应。该模型综合考虑了转录组学、免疫及拷贝数变异（CNV）方面的相关因素（也包含了吸烟状态等其他指标），并将这些因素结合到基于随机森林方法的模型（random forest method-based model）中，以预测NAC治疗反应，该模型的准确率高达84%。该研究结果于2022年8月8日发表于Cell Reports Medicine期刊。

研究人员收集了121名ESCC患者NAC治疗前的活检样本，此121名患者随后接受了NAC治疗。研究发现具有高水平CD8+T细胞、CD4+T细胞和B细胞的样本对NAC治疗反应率较高；而那些主要具有中性粒细胞的样本则具有较低的反应率。同时，研究人员还检查了肿瘤的基因组谱。他们注意到应答者和无应答者的肿瘤之间存在类似的突变负担，并且近80%的ESCC病例在染色体臂水平上具有拷贝数变异（CNV）。

总结

2022年食管癌在免疫联合治疗模式方面取得一定的突破，然而，疗效瓶颈和耐药问题是晚期食管癌免疫治疗面临的巨大挑战，局部晚期可切除食管癌免疫治疗策略仍有待多方探索，如化疗方案/剂量/周期的选择、免疫与化疗的联合模式、免疫与放疗的联合方式、新辅助治疗到手术、手术到术后辅助的间隔时间、新辅助疗效预测指标研究终点pCR是否合适、cCR患者如何评价？能否豁免手术（观察等待）等。

在靶向治疗领域，尽管针对食管癌开展了大量的基础研究及突变基因的探索，但仍未发现驱动基因及可成药靶点。基于食管癌肿瘤微环境的复杂性和异质性，仍需探索更加精准的标志物及检测手段，结合蛋白质组学、代谢组学、表观遗传学及单细胞水平研究对生物标志物进行更加精准地探索和优化。希望临床研究中心和基础研究中心能联合起来，共同探索更适合食管癌患者的免疫治疗以及靶向治疗突破推动转化研究，并加速其向临床研究转化。